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创新案例

从尿中核苷诊断癌症到代谢组学

  
 
 
    许国旺  1963年11月生于浙江省嵊县。1984年毕业于浙江工学院化工系获学士学位,1991年在中国科学院大连化学物理所获理学博士学位。现任中国科学院大连化学物理研究所研究员,博士生导师。多年来一直从事气相色谱专家系统,全二维色谱、化学信息学、代谢组学,生物催化等研究,主持和参加了与美国国家环保局的合作项目、国家科技部科研院所社会公益研究专项资金重点项目、国家“863” “973”项目、国家自然科学重点基金、国家烟草局重中之重项目等。在国内外刊物上发表论文150多篇,出版专著3部,申请国家发明专利17项。
 
    如何正确选择科研工作方向是每个科技工作者时刻面临的问题,对此,中国科学院大连化物所许国旺先生时刻紧记他的导师卢佩章院士所说的一句话:国家最需要,自己最合适,赶超瞄得准。这句话准确、扼要地概括了选择科研方向的前提、基础及目标。
1995年,许国旺获得马普基金的资助,前往德国吐宾根大学作访问学者,开始全新的生命科学方面的研究。作为年轻的分析化学工作者,深知分析化学在生命科学中的重要性,但是如何选择正确的科研方向,许国旺进行了反复的思考。从中悟出:保证人类健康是科学研究永恒的主题,也是国家和社会发展的需要。
    恶性肿瘤是威胁人类生存的主要疾病之一,如能找到早期诊断恶性肿瘤的方法,对成功治疗癌症,提高癌症患者治疗后的生存质量及总体治疗效果具有重大意义。现在的研究结果表明,癌症是一种基因疾病,但迄今为止没有一种基因能对癌症的产生与否给出确切的答案。现有的肿瘤标记物主要以基因表达的产物-蛋白类标记物为主,而这种标记物检出率低,无法达到早期诊断的目的。据科学家分析,人类的尿液中包含有上万种化合物,这些化合物完全代表了人类的健康状况。如能将其准确地分离分析,无疑能准确地衡量一个人的身体状况,进行疾病诊断就一定有可能。许国旺所擅长的色谱分析恰恰就是目前分离分析复杂痕量物质最为有效的手段。以此作为突破口,他选择了尿中组分和恶性肿瘤关系的研究。
    通过大量的文献调研,修饰核苷进入许国旺的视野,它是核糖核酸周转过程中产生的副产物,由于肿瘤病人基因周转速度明显高于正常人,因此,其在尿中的浓度也更高,可能是一种良好的肿瘤标记物。
    根据代谢机理,修饰核苷有几十种,在尿中的浓度非常低,基体又十分复杂,因此,必须进行提取和分离。基于良好的色谱理论基础,许国旺采用亲和色谱的方法对尿液中的修饰核苷进行了提取,并首次建立了尿中核苷的毛细管电泳方法,使检测的分辨率获得了提高,同时也降低了分析时间。通过对十多种癌症病人的尿液进行检测,发现在癌症病人的尿中修饰核苷含量的均值明显高于正常人。这似乎已经找到了癌症诊断的钥匙。然而结果并不那么简单,对于不同的癌症病人,并非所有核苷均产生有规律的增高,而是出现了有的增高,有的增高不明显,有的甚至降低的情况。通过对大量数据的研究表明,肿瘤病人中没有一种修饰核苷的含量永远高于正常人,以其中的一种来判断其检出率仅为40%左右。由此判定,采用单一指标作为癌症诊断是不可行的。许国旺又陷入了深入反复的思考中。
    理论上,人体是个整体,人体中的物质之间必然存在着联系,那么修饰核苷之间也可能存在着某种联系。由此,许国旺提出了采用多指标的模式识别方法结合各种修饰核苷的数据用于癌症诊断,对分析的近千个样品的结果通过新方法的处理,原先无序的分析结果,奇迹般的变得有规律起来。用主组成分析(PCA)法处理数据,对分别患有十多种癌症的68位患者和54位正常人进行分类研究,识别率达72%。采用人工神经元网络(ANN)软件对数据进行处理,肿瘤患者的识别率更高,可达83%。最终结果表明,尿中修饰核苷可用于癌症这一危害人类健康重大疾病的尽早发现和术后随访,这一创新成果一旦应用,将大大提高癌症病人的生活质量。此方法比传统肿瘤标记物发现得早,可靠性高,并具有广谱的特点。该方法的建立,使尿修饰核苷作为肿瘤标记物,用于区分良、恶性肿瘤,评价手术效果及愈后评估成为可能。为将成果尽快转化,在中国科学院和辽宁省科技厅的资助下,许国旺和课题组人员又投入到肿瘤诊断仪和试剂盒的研制中。
    科学研究是无止境的,在总结尿中核苷用于癌症诊断项目的同时,结合当前的热门研究领域,如基因组学、蛋白组学、转录组学等,许国旺认识到,对于生物体而言,其基因组的变化是基础,但不一定能够得到表达,从而并不一定对系统产生影响;蛋白是基因表达的产物,但某些蛋白的浓度会由于外部条件的变化而升高,同时,由于这个蛋白可能不具备活性,因而也不对系统产生最终影响;而以小分子的产生作为表象的代谢才是这一系列事件的最后步骤,能够更准确地反映生物系统的状态,易于与现实世界建立正确的联系。而代谢产物必须进行综合的考虑,只有在组学的研究上才有意义。
    1999年春,在大连化学物理研究所科研规划研讨会上,许国旺首次提出了代谢组学的概念,代谢组学是研究生物体系(细胞,组织或生物体)中受外部刺激所产生的所有代谢产物变化的一门科学,可以认为代谢组学是基因组学和蛋白组学的延伸,这几乎和国际同步。国家科技部对核苷项目给予了高度的评价,并在杨胜利院士建议下,对代谢组学的研究做出了及时的支持,设立了国内第一个针对代谢组学的国家“863”高技术研究发展项目--代谢组学技术平台的研究,由许国旺担任项目负责人。当前,许国旺正全心致力于代谢组学的研究,力求用于解决工业生物催化、疾病诊断、中药现代化中的热点问题,快马加鞭赶超国际前沿。
(撰稿人:孔宏伟,邹淑英)
 
    点 评:
    许国旺先生瞄准威胁人类生存的头号杀手---恶性肿瘤,从分析尿液中核苷组分入手,探索各类核苷的量与肿瘤的关系,寻找肿瘤的早期诊断方法。随着实验的深入,他根据基因组学和蛋白组学的交叉和延伸首次提出代谢组学的崭新概念,受到国家科技部的高度重视和同行专家的高度评价。在选题上敢于碰硬,在思路上敢于创新,因此,他才成为我国第一个代谢组学“863”高技术研究发展项目的首席科学家。